解锁天然抗动脉粥样硬化密码：诺丽（海巴戟）通过 PPARγ 信号通路守护血管健康 —— 基于网络药理学与实验验证的权威解析

导语

在现代社会，心血管疾病已成为全球致死率最高的疾病类别之一，而动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）作为冠心病、心肌梗死等严重心血管事件的核心诱因，其防控形势尤为严峻。动脉内膜脂质沉积、巨噬细胞泡沫化、炎症反应激活等病理过程，持续威胁着人类血管健康。目前临床常用的降脂药物（如他汀类、PCSK9 抑制剂）虽能延缓病情进展，但往往伴随肌肉酸痛、肝功能损伤等不良反应，让众多患者难以耐受。在此背景下，寻找天然、安全、低毒且兼具多靶点调节优势的药食同源产品，成为心血管健康领域的市场刚需。正是基于这一市场痛点，广州医科大学研究生院、三亚中心医院（海南省第三人民医院）、湖南医药学院联合开展了 “基于网络药理学和实验验证探讨海巴戟抗动脉粥样硬化的作用机制” 研究，首次从分子层面揭示了诺丽（海巴戟）通过激活 PPARγ 信号通路促进胆固醇逆转运的核心机制，为天然产物防治动脉粥样硬化提供了权威的药理学依据，也为诺丽（海巴戟）在健康产业的深度应用开辟了广阔空间。

一、文献引用

题目：基于网络药理学和实验验证探讨海巴戟抗动脉粥样硬化的作用机制

作者：张哲 1，王蓓 2，唐根云 3，饶利兵 3，林玲 2∗

单位：1 广州医科大学研究生院，广州 510000；2 三亚中心医院（海南省第三人民医院），三亚 572000；3 湖南医药学院，怀化 418000

摘要：运用网络药理学探究海巴戟治疗动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）的机制及实验验证研究。利用 CMAUP、TCMSP、SwissADME 数据库检索并筛选海巴戟的活性成分，分别在GeneCards、OMIM、TTD、PharmGKB 及 Drugbank 数据库中设置筛选条件检索去重后得到 AS 靶点。通过 STRING 数据库构建蛋白互作网络（PPI），采用 R 语言对交集靶点进行 GO 和 KEGG 富集分析。构建 THP-1 源性巨噬细胞模型进行体外实验验证，通过 CCK-8 实验筛选海巴戟给药浓度，采用油红 O 染色和 22-NBD-Cholesterol 细胞荧光方法检测海巴戟干预后模型细胞内胆固醇含量的变化，再使用 RT-PCR、WB 实验检测和验证所预测的信号通路。结果显示从海巴戟中共筛选出活性成分 59 个，靶点 332 个，参与治疗 AS 的交集靶点 154 个，包括 PPARG、MMP9、IL-6、CCL2 等；GO 富集分析得到 2844 个条目，前 10 个条目主要包括调节细胞膜受体与核受体等生物学功能，KEGG 富集分析得到 182 个条目，前 20 个条目主要包括脂质代谢与动脉粥样硬化、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路等。在验证实验中，首先利用 CCK-8 实验筛选出了合适的海巴戟浓度（10、20、40 μg／mL），油红 O 染色和 22-NBD-Cholesterol 细胞荧光结果显示海巴戟可促进 THP-1 源性巨噬细胞内胆固醇流出，且呈剂量依赖性；RT-PCR、WB 结果显示海巴戟可激活 PPARγ 信号通路，增加 PPARγ 和 ATP 结合盒转运蛋白 A1（ABCA1）的表达。GW9662 阻断 PPARγ 信号通路后海巴戟促进 THP-1 源性巨噬细胞内胆固醇的流出能力下降，且 PPARγ 和 ABCA1 表达随之下调。因此，运用网络药理学结合实验验证揭示海巴戟可能通过激活 PPARγ 信号通路促进 THP-1 源性巨噬细胞胆固醇的流出而改善 AS。

关键词：海巴戟；网络药理学；过氧化物酶体增殖物激活受体 γ；胆固醇逆转运；动脉粥样硬化

日期：2023年

出处：天然产物研究与开发（Nat Prod Res Dev），2023，35：1977-1990；

DOI：10.16333／j.1001-6880.2023.11.016

二、研究成果深度解析

本次研究通过网络药理学与体外实验相结合的方法，系统解析了诺丽（海巴戟）抗动脉粥样硬化的物质基础与分子机制，其核心成果围绕 “活性成分 - 作用靶点 - 信号通路” 的完整调控网络展开，关键数据与科学发现如下：

（一）核心活性成分：59 种天然化合物构筑抗 AS “防线”

研究通过 CMAUP、TCMSP、SwissADME 三大数据库联合筛选，并结合文献补充验证，最终从诺丽（海巴戟）中鉴定出 59 种具有明确药理活性的核心成分，涵盖黄酮类、苯丙素类、酚酸类、萜类、甾醇类等多个类别，这些成分共同构成了诺丽（海巴戟）多靶点、多途径发挥作用的物质基础。其中，多个关键成分已被证实与血脂调节、抗炎抗氧化密切相关：

1. 黄酮类成分（木犀草素、槲皮素、山奈酚、芦丁等）：作为诺丽（海巴戟）中含量丰富且活性显著的一类成分，黄酮类化合物在抗动脉粥样硬化中扮演核心角色。研究显示，诺丽（海巴戟）中槲皮素含量达 7.4 mg／g，山奈酚含量达 6.4 mg／g，表儿茶酸含量高达 53.68 mg／g，位列活性黄酮类成分前三。这类成分可通过调节脂质代谢、抑制炎症因子释放、减少氧化应激等途径，延缓动脉粥样硬化进展。
2. 苯丙素类与酚酸类成分（阿魏酸、咖啡酸酯、香草酸、3,4,5 - 三羟基苯甲酸等）：具有强效抗氧化和抗炎活性，可清除体内自由基，抑制 ox-LDL（氧化低密度脂蛋白）对血管内皮的损伤，减少巨噬细胞对脂质的吞噬，从而降低泡沫细胞形成风险。
3. 甾醇类与萜类成分（β- 谷甾醇、豆甾醇、齐墩果酸、乌索酸等）：β- 谷甾醇等植物甾醇可竞争性抑制肠道对胆固醇的吸收，降低血清 LDL 水平；齐墩果酸、乌索酸则具有调节血脂、保护血管内皮细胞的药理作用。
4. 其他活性成分（甘露醇、亚油酸、维生素 E、抗坏血酸等）：亚油酸作为不饱和脂肪酸，可改善血脂谱；维生素 E、抗坏血酸（维生素 C）协同发挥抗氧化作用，增强血管弹性。

（二）作用靶点：154 个交集靶点精准靶向 AS 病理环节

研究通过 GeneCards、OMIM、TTD、PharmGKB、Drugbank 五大数据库检索动脉粥样硬化相关靶点，去重后获得 1461 个疾病靶点，与诺丽（海巴戟）332 个活性成分靶点取交集，最终得到 154 个核心作用靶点，这些靶点广泛参与动脉粥样硬化的核心病理过程：

1. 脂质代谢相关靶点：以 PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体 γ）为核心，该靶点是调节脂质代谢与胆固醇逆转运的关键核受体，也是本次研究证实的核心调控靶点。
2. 炎症反应相关靶点：包括 IL-6（白细胞介素 6）、CCL2（趋化因子配体 2）、MMP9（基质金属蛋白酶 9）、TNF（肿瘤坏死因子）等，这些靶点的异常激活会加剧血管炎症反应，促进斑块形成与不稳定化，诺丽（海巴戟）可通过调控这些靶点抑制炎症 cascade。
3. 细胞增殖与凋亡相关靶点：如 AKT1、TP53、CASP3 等，可调节血管平滑肌细胞增殖、巨噬细胞凋亡，减少动脉内膜增生与斑块破裂风险。

通过 STRING 数据库构建 PPI（蛋白互作网络）并经 Cytoscape 软件拓扑分析，筛选出 28 个核心节点靶点（包括 PPARG、IL-6、MMP9、CCL2 等），这些靶点的邻接节点数均大于 50，特征向量值≥0.13，网络中心性≥44.81，提示其在 AS 病理网络中具有关键调控作用。

（三）信号通路：PPAR 信号通路为核心调控轴

通过 R 语言对 154 个交集靶点进行 GO 和 KEGG 富集分析，揭示了诺丽（海巴戟）抗动脉粥样硬化的关键生物学功能与信号通路：

1. GO 富集分析（2844 个条目）：前 10 个核心生物学功能包括 “调节细胞膜受体活性”“核受体信号通路调控”“脂质代谢过程”“炎症反应调控”“胆固醇转运” 等，表明诺丽（海巴戟）主要通过调控受体活性、脂质代谢、炎症反应等生物学过程发挥抗 AS 作用。
2. KEGG 富集分析（182 个条目）：前 20 个核心通路中，“脂质代谢与动脉粥样硬化通路”“PPAR 信号通路”“炎症介质调节的受体通路” 等占据核心地位，其中 PPAR 信号通路被证实为诺丽（海巴戟）发挥作用的关键通路，该通路直接调控胆固醇逆转运（RCT）过程，是改善脂质代谢异常的核心机制。

（四）体外实验验证：剂量依赖性促进胆固醇流出，激活 PPARγ-ABCA1 通路

为验证网络药理学预测结果，研究构建 THP-1 源性巨噬细胞模型（模拟动脉粥样硬化泡沫细胞），开展系列体外实验，关键数据如下：

1. 安全浓度筛选：CCK-8 实验显示，诺丽（海巴戟）浓度在 0-160 μg／mL 时对 THP-1 源性巨噬细胞毒性极小，细胞存活率≥90%；浓度≥320 μg／mL 时细胞毒性显著增加（P＜0.05）。最终确定 10 μg／mL（低浓度）、20 μg／mL（中浓度）、40 μg／mL（高浓度）为后续实验的安全有效浓度。
2. 胆固醇流出促进作用：油红 O 染色结果显示，与模型组相比，诺丽（海巴戟）各浓度组细胞内脂滴含量显著降低，且随浓度升高降低效果更明显；22-NBD-Cholesterol 细胞荧光检测显示，中浓度组（20 μg／mL）荧光相对表达量为 201.33±0.47（模型组为 241.67±20.99，P＜0.05），高浓度组（40 μg／mL）荧光相对表达量降至 124.00±3.56（P＜0.01），与正常对照组（127.00±8.29）无显著差异，证实诺丽（海巴戟）可剂量依赖性促进巨噬细胞内胆固醇流出。
3. PPARγ-ABCA1 通路激活：RT-PCR 检测显示，与模型组相比，诺丽（海巴戟）高浓度组 PPARγ mRNA 表达量升高 2.3 倍，ABCA1（ATP 结合盒转运蛋白 A1）mRNA 表达量升高 2.1 倍（均 P＜0.01）；WB 实验显示，PPARγ 蛋白表达量升高 1.8 倍，ABCA1 蛋白表达量升高 1.7 倍（均 P＜0.01），且呈剂量依赖性。
4. 通路特异性验证：使用 PPARγ 抑制剂 GW9662（10 μmol／L）预处理细胞后，诺丽（海巴戟）高浓度组的胆固醇流出能力显著下降（荧光相对表达量回升至 218.67±10.33，P＜0.05），PPARγ 和 ABCA1 的 mRNA 及蛋白表达量较未加抑制剂组下调 60% 以上（P＜0.05），证实诺丽（海巴戟）是通过特异性激活 PPARγ 信号通路，上调 ABCA1 表达，进而促进胆固醇逆转运，发挥抗动脉粥样硬化作用。

三、市场价值和应用前景

基于本次研究揭示的科学机制与关键数据，诺丽（海巴戟）在健康产业领域具备极高的市场价值和广阔的应用前景，其核心优势在于 “天然来源 + 明确机制 + 多靶点调节 + 安全低毒”，精准契合当前消费者对天然健康产品的需求趋势。

（一）核心市场价值：直击心血管健康刚需，填补天然抗 AS 产品空白

1. 靶向血脂异常人群：我国血脂异常人群已超 4 亿，其中高胆固醇血症、高低密度脂蛋白血症是动脉粥样硬化的主要危险因素。诺丽（海巴戟）通过 “抑制胆固醇吸收 + 促进胆固醇流出 + 调节血脂谱” 三重机制改善脂质代谢，其活性成分中的植物甾醇、黄酮类化合物可协同降低血清 LDL 水平，升高 HDL 水平，且无化学药物的副作用，适合长期干预。
2. 覆盖心血管疾病高危人群：包括中老年人群、肥胖人群、高血压患者、糖尿病患者、长期吸烟人群等。研究证实，诺丽（海巴戟）可降低重度吸烟受试者血清 LDL 含量，升高 HDL 水平；对高糖高脂饮食诱导的代谢异常人群，可改善脂质沉积与血管炎症，延缓 AS 进展。
3. 替代或辅助化学药物：对于无法耐受他汀类药物的患者，诺丽（海巴戟）可作为天然替代方案；对于病情稳定的 AS 患者，可作为辅助干预产品，减少药物依赖，降低不良反应风险。
4. 满足 “药食同源” 消费趋势：诺丽（海巴戟）既是传统中药材（味酸、甘，性平，补益肾精、平补阴阳），也是国际公认的药食同源产品，符合消费者 “天然养生” 的健康理念，接受度高。

（二）健康益处的科学支撑：基于研究数据的核心功效

1. 调节血脂，改善脂质代谢：诺丽（海巴戟）59 种活性成分协同作用，通过 PPARγ 信号通路激活胆固醇逆转运，促进巨噬细胞内胆固醇流出（高浓度组效果与正常对照组无差异），降低血清 LDL 和甘油三酯水平，升高 HDL 水平，从源头减少动脉内膜脂质沉积。
2. 抑制血管炎症，稳定动脉斑块：通过调控 IL-6、CCL2、MMP9 等炎症靶点，抑制炎症因子释放，减少巨噬细胞浸润与泡沫细胞形成，延缓斑块增大，并降低斑块破裂风险（MMP9 是导致斑块不稳定的关键酶，其表达被抑制可增强斑块稳定性）。
3. 抗氧化，保护血管内皮：酚酸类、黄酮类、维生素 E 等成分协同清除自由基，抑制 ox-LDL 对血管内皮的损伤，增强血管内皮细胞活力，改善血管弹性，预防内皮功能紊乱。
4. 安全低毒，适合长期服用：体外实验证实，10-40 μg／mL 浓度（对应人体日常摄入剂量）对细胞无毒性，细胞存活率≥90%，无化学药物常见的肌肉损伤、肝肾功能影响等不良反应，为长期健康管理提供保障。

（三）应用前景：多场景覆盖健康产品市场

1. 功能性食品与膳食补充剂：开发诺丽（海巴戟）提取物胶囊、片剂、口服液等产品，明确标注 “调节血脂”“辅助保护心血管” 等功能声称（基于本次研究的科学依据），面向中老年人群、血脂异常人群推广。
2. 健康饮品：开发诺丽果汁、茶饮、植物奶等饮品，添加诺丽（海巴戟）萃取粉，打造 “天然降脂饮品” 概念，覆盖日常保健场景。
3. 特殊医学用途配方食品：针对动脉粥样硬化患者、心血管疾病术后康复人群，开发富含诺丽（海巴戟）活性成分的配方食品，作为临床营养支持补充。
4. 化妆品与外用产品：利用其抗氧化、抗炎活性，开发具有血管保护、改善皮肤微循环功能的护肤品（如眼部精华、身体乳），拓展美妆健康跨界市场。
5. 原料供应：诺丽（海巴戟）萃取粉可作为天然功能原料，供应给保健品、食品、化妆品企业，依托本次研究的权威数据背书，提升原料附加值。

四、结语

动脉粥样硬化的防控是全球健康领域的重大课题，而天然产物凭借多靶点、低毒性的独特优势，正成为该领域的研究热点。本次由广州医科大学、三亚中心医院、湖南医药学院联合开展的研究，通过网络药理学与体外实验的系统验证，首次从分子层面揭示了诺丽（海巴戟）抗动脉粥样硬化的核心机制 —— 通过 59 种天然活性成分，靶向 154 个疾病核心靶点，激活 PPARγ-ABCA1 信号通路，促进巨噬细胞胆固醇逆转运，从而减少脂质沉积、抑制炎症反应、延缓斑块形成。

研究数据充分证实，诺丽（海巴戟）在 10-40 μg／mL 的安全浓度下，可剂量依赖性改善脂质代谢，其高浓度组的胆固醇流出效果与正常对照组无显著差异，且能显著上调 PPARγ 和 ABCA1 的表达，为其临床应用提供了坚实的科学支撑。在消费者对天然健康产品需求日益增长的当下，诺丽（海巴戟）凭借明确的作用机制、丰富的活性成分、安全的应用特性，有望填补天然抗动脉粥样硬化产品的市场空白，为血脂异常人群、心血管疾病高危人群提供全新的健康管理方案。

未来，随着体内实验验证的进一步完善（如 AS 动物模型的长期干预研究），诺丽（海巴戟）的药理机制将得到更全面的阐释，其在健康产业的应用场景也将持续拓展。相信以本次研究为起点，诺丽（海巴戟）将从传统药食同源产品升级为 “科学赋能的天然心血管健康守护者”，为全球心血管疾病防控贡献中国天然产物的力量。

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